免疫系统也有“阴阳”平衡的大智慧，需要精密调节机制避免“敌我不分”的攻击。2025年诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，以表彰他们在外周免疫耐受方面的开创性发现，特别是揭示了免疫系统的“安全卫士”——调节性T细胞。他们的工作不仅加深了我们对免疫系统运作的理解，也为自身免疫性疾病和癌症的治疗带来了新的希望。
三位科学奖获得2025年诺贝尔生理学或医学奖
始于“无人问津”
T细胞的发现可追溯至上世纪60年代，首先被发现的是负责“进攻”的辅助性和杀伤性T细胞。“生命中的免疫系统非常强大，但要维持生命健康，需要‘阴阳平衡’。”复旦大学基础医学院免疫学系储以微教授介绍，直到上世纪90年代，坂口志文才首次鉴定出调节性T细胞Treg。
Treg始于一场“无人问津”。复旦大学基础医学院教授王继扬亲眼见证了坂口志文最早的相关学术发表——那是1990年在日本九州大分县别府的一次免疫学会议上，坂口志文报告说有一种调节性T细胞（Regulatory T，也就是现在我们知道的Treg），通过摘除胸腺清除这个细胞集团后，小鼠会发生自身免疫性疾病。“现场没人相信，他讲完后也没有任何人提问。”王继扬回忆，当时日本东京大学免疫学权威多田富雄教授已经提出过抑制性T细胞（Suppressor T）的概念，但由于他的实验无人能够重复永信策略，因此日本免疫学界高度怀疑Suppressor T细胞是否存在。“也正因为如此，坂口志文没有用Suppressor T细胞这个不名誉的说法，而是改用了Regulatory T这个说法。”
Treg细胞是免疫系统的安全卫士
免疫系统的安全卫士
2001年，玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）在小鼠和人体中发现Foxp3的基因突变会导致严重自身免疫性疾病。仅仅两年后，坂口志文再次将这些看似独立的发现联系起来。他通过实验证明，Foxp3基因正是控制Treg细胞的发育。这些研究回答了“免疫系统如何自我约束”这一根本问题。储以微介绍，通常它通过和进攻型T细胞“贴贴”或是分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子，让过度活跃的免疫反应踩刹车，从而诱导和维持免疫耐受，防止机体在清除病原或肿瘤后误伤自身组织。
Treg是T淋巴细胞中一个独特的小群体，仅占外周T细胞的5%–10%，也是最晚受到诺奖关注的。“但也是实至名归。”上海交通大学医学院上海市免疫学研究所科研副所长李斌长期深耕该领域，与坂口志文教授同为《欧洲免疫学杂志》（European Journal of Immunology）全球12名执行编委之一。他认为，三位科学家的发现对未来解决人体免疫耐受的临床调控问题，特别是相关自身免疫病治疗，有非常重要的潜在应用价值，他们此次摘奖也体现了基础研究对推动临床治疗的重要意义。
李斌教授团队围绕FOXP3蛋白稳定性调控机制展开系统研究，首次发现FOXP3蛋白存在多聚泛素化介导的降解机制，其不稳定性是Treg细胞功能动态变化的关键。团队近年来的研究还发现，Treg细胞并非“静态抑制者”，而是免疫系统的“阻尼振荡器”，“Treg功能在一定范围内波动，受到外界生理病理信号调控，对维持机体免疫稳态至关重要。”例如近期聚焦组织微环境Treg亚型及功能可塑性研究则发现，胰岛素信号及干扰素信号等对脂肪组织及肿瘤微环境Treg细胞功能调控中存在“阻尼振荡”机制，影响其在肿瘤微环境和自身免疫病中的生理及病理功能。
真正的原创
坂口志文的逆流而上，揭示免疫系统的复杂性远超想象，终于正式报告了一类此前未知的免疫细胞在保护人体免受自身免疫性疾病侵害方面发挥着重要作用。“无人问津，才有可能是真正的原创。”王继扬教授认为，科研有高度的不确定性，让每个科研工作者做自己感兴趣的研究，针对某个现象或者某个科学问题，打破砂锅问到底，必定能够出现真正的原创性研究。“过度聚焦所谓的‘国际前沿’是一种扎堆和资源浪费。”
从1995年坂口志文教授的发现至今，这一领域从基础研究走向临床应用已取得很多进展，但还需更多基础及临床突破。目前全球已有14款T细胞相关细胞免疫治疗产品获批，其中中国占7款，但李斌认为，真正基于人体Treg细胞的细胞治疗仍处于临床早期阶段。“目前针对1型糖尿病的一期临床试验已证实安全性，但二期临床尚未取得突破。”他展望，未来5-10年，Treg细胞治疗有望在阻止器官移植排斥、1型糖尿病、炎症性肠病等自身免疫病领域实现临床应用突破。此外，“免疫细胞作为活的细胞药物”概念在CarT、TCRT等免疫细胞疗法领域成为现实，工程化Treg细胞有望作为“活体药物”精准调控免疫反应，与传统免疫抑制剂优势互补，更好地实现临床疗法的突破。
储以微教授介绍，目前Treg细胞治疗的研究正在推进，例如在红斑狼疮等自身免疫病的临床试验中取得一定的效果。但Treg本身的扩增难度是其应用发展的难点之一。储以微教授认为永信策略，一旦这个关卡被突破，会迎来更多应用。“毋庸置疑的是，此次Treg细胞获奖，将推动整个免疫细胞治疗的发展步伐。”
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